降三高进入长效时代
受访专家：
北京大学人民医院心内科主任医师 张海澄
西安交通大学附属第二医院老年内分泌代谢科主任医师 李秀丽
本报记者 李珍玉《生命时报》 2024-05-24 第1802期 第1版
“三高”即高血压、糖尿病和血脂异常，均为人类健康头号杀手“心脑血管疾病”的主要危险因素。一旦确诊“三高”，患者往往需要长期用药治疗，可时间一久，服药的依从性和有效性会逐渐下降，成为影响治疗效果的一大难题。为了加大患者治疗的持续性和有效性，多年来科学家们把研发目光放在了“长效”目标上，“打一针管半年“的药物、疫苗等陆续出现，为“三高”患者的治疗困境带来改变。可以说，降“三高”正逐渐迈入“长效治疗时代”。
“成把服药”成三高患者常态
近年来，全球范围内“三高”人数逐年上升。2023年，国际著名期刊《细胞代谢》上一项基于“全球疾病负担”的研究指出，仅2019年，全球680万人死于“三高”。我国是全球第一的“三高”国家，国家心血管疾病中心的数据显示，我国糖尿病患者超过1.4亿，高血压患者2.45亿，血脂异常人群高达4亿。
“这些代谢性疾病的传统治疗方法，除了生活方式干预外，必须用药物控制，绝大多数患者都需要长期甚至终身服药。”西安交通大学附属第二医院老年内分泌代谢科主任医师李秀丽表示，与高发病率相矛盾的是，我国“三高”的控制现状不佳。高血压患者的血压达标率只有16.8%，血脂异常人群的血脂达标率不足三成，糖尿病患者的糖化血红蛋白达标率不足50%。从单病种来看，国人也未做到很好地管理，2023年《内科学年鉴》一项全国性的研究显示，我国糖尿病患者的“三高”综合达标率仅为4.4%。由于很多人对“三高”知晓率低、治疗率低、达标率低，未能在早期发现，没有及时用药控制，中后期诱发脑卒中、心肌梗死、心脏、肾脏衰竭等严重并发症，给患者家庭和社会造成沉重的医疗负担。
然而，即便是做到了早发现、早治疗，管理“三高”的难度也不小。北京大学人民医院心内科主任医师张海澄指出，“三高”患者达标率低的最大问题就是服药依从性不好。他介绍，由于治病机理不同，治疗一种疾病通常至少要用两三种药物，比如，治疗高血压的药物有ACE抑制剂（普利类）、血管紧张素转换酶受体抑制剂（沙坦类）、钙通道拮抗剂、β受体阻滞剂等；治疗高血脂的药物有他汀类、贝特类、烟酸类、纤维酸类等；糖尿病药物有口服药（双胍类、磺脲类、α-葡萄糖苷酶抑制剂等）和注射用药（胰岛素类、GLP-1受体激动剂）等。由于这三种疾病都属于代谢性疾病，临床上共病患者不少，所需服用的药物种类和数量就更多，很多患者经常是“成把服药”，每天要分不同时间、若干次服用，十分繁琐麻烦。
“经常有患者忘记服药，或因种类太多漏服，也有因记错时间和顺序而错服药物，更有不少老人吃了一段时间嫌麻烦就自行停药。此外，同时服用多种药物的情况下，各类药物之间还会有不良反应、药物不耐受，比如肠胃不适、肝肾功能异常、肌肉疼痛或无力、记忆力下降、心悸等副作用，导致患者很难坚持长期服药。另有一些患者的病情属于遗传基因问题，即便认真服药，治疗效果也不太理想，急需长效且安全的新疗法。”
长效药不断上市进入临床
在此情况下，长效药物治疗“三高”的前景受到医学界极大关注。诸多新研究发现，长效药可减少患者用药频率，提高用药依从性，并为现有疗法无法治疗的患者提供了新的替代方案。目前，这类长效药有的还处于临床研究阶段，有些已经上市应用，甚至已被纳入医保报销范围，惠及更多患者。
降压药注射一次管半年。人的血压处于相对波动状态，会受到遗传、年龄、习惯、慢病、情绪和环境等多种因素影响，如何控制好，也是一个难题。2023年7月，《新英格兰医学杂志》发表一项重磅研究，降压新药齐莱贝西兰（Zilebesiran）的I期临床效果很好，注射一次可实现长达半年的降压效果，因此被称为“高血压疫苗”。
李秀丽介绍，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）是高血压发生发展的重要机制，其中，血管紧张素原（AGT）是血管紧张素的前体，Zilebesiran通过降低肝脏血管紧张素原mRNA水平，来减少肝脏血管紧张素原的合成，从而阻断高血压形成，实现长期降压。这款新药自研发起就被广泛关注，医学界期待它能带来高血压治疗方式的新变革。但该药目前仍处在临床II期研究阶段，距离上市尚需时日。此外，另一款新型降压新药——选择性醛固酮合酶抑制剂巴多司他（Baxdrostat）正处于II期临床试验中， I期临床试验结果显示，口服该药可使醛固酮下降，效果十分显著。
控血糖每周打一针或半个月口服一次。2020年，长效胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂“艾塞那肽微球”一经问世就备受瞩目，它是我国首个上市的每周注射一次的降糖药。李秀丽介绍，该药只有在血糖升高时，GLP-1才发挥降糖作用，而当血糖正常时，并不会使血糖进一步降低。目前国内上市的长效降糖药还有度拉糖肽注射液、聚乙二醇洛塞那肽注射液、司美格鲁肽注射液，都是一周注射一次。
李秀丽补充，除了注射剂型，长效降糖药也有口服药品。琥珀酸曲格列汀是一种超长效口服降糖药，每周服用一次即可。同类药物还有考格列汀，是我国研发的首个双周口服降糖药，也是全球首个超长效的二肽基肽酶 4（DPP-4）抑制剂。可用于联合治疗或多种合并症治疗，具有特殊患者使用不需调节剂量的优势，目前该药在国内已递交申请，上市后有望进一步解决依从性差带来的降糖达标率低的问题，成为改写我国糖尿病治疗格局的有力武器之一。
“降脂疫苗”半年打一针。“治疗高血脂的长效药已经开始应用于临床，目前效果还不错。”张海澄举例说，降低低密度脂蛋白胆固醇的长效药依洛尤单抗、阿利西尤单抗，属于一种人单克隆生物制剂，每2~4周注射一针。2023年10月，国家药监局批准上市的英克司兰钠注射液，属于小干扰RNA药物，可降低低密度脂蛋白胆固醇，能够从治病机制的源头——基因层面来干预RNA降低血脂，首次给药后，3个月再给药一次，此后6个月打一针，因其降脂效果非常好，也被称为“降脂疫苗”。
张海澄介绍，上述长效降脂药物都有很好的临床效果，依洛尤单抗、阿利西尤单抗的价格近300元左右，目前已纳入医保；英克司兰钠注射液的价格较高，一针高达上万元，尚未纳入医保，但其针对家族性高胆固醇血症、有严重并发症（如心肌梗死、脑卒中）的年轻患者效果突出，解决了过去特殊人群的降脂难题。今年4月，第73届美国心脏病学会年度科学会议又公布了两项突破性的药物临床试验成果，在中重度甘油三酯血症合并心血管病风险的患者中，每月打一针或每季度打一针可强效降血脂，甘油三酯降幅可达86%。可以说，未来高血脂患者将迎来更多的长效治疗药物。
替代传统药物或成趋势
两位专家表示，长效药治疗“三高”是人类医学发展的巨大进步，不仅仅是简单的让用药次数变少，更会显著提升患者“三高”的达标率，减少后续发生更严重的并发症，免去患者不必要的麻烦和痛苦，降低家庭医疗费用支出和社会的医疗负担，节约更多医疗资源。
张海澄表示，目前，医学科学家已经掌握了“三高”相关致病原理，发现了越来越多的新靶点。长效新药的研发也从单抗小分子生物制剂，拓展到针对基因RNA的靶向药，作用时间越来越长，从一两周、一个月，增加到三个月甚至半年。用药方式也越来越简便，比如，长效降糖药从以注射为主转为口服制剂。“今后科学家可以通过人工智能和大数据，更快地提高新药研发的速度，提升药物疗效，降低成本，生物药品会越来越多。”张海澄说。
目前，长效药是否可以取代传统“三高”治疗药物呢？两位专家认为，未来长效药替代普通药物将成为趋势，但取决于两个关键：一是药品的安全性。在目前的动物实验和小样本试验中，这些长效药的安全性很好，但在人体试验阶段或临床应用阶段，是否有其他副作用或不良反应，尚需要更大样本、更长时间的临床观察。二是药品的费用问题。药物研发需要投入巨额成本，有专利保护期，开始价格会比较高，由于慢病人群庞大，若将相关新药都纳入医保，国家医疗负担太大。不过，随着时间推移，成本会逐渐降低。专家建议，为了推动长效药物的快速发展，国家药品监管部门应在研发立项、临床试验、药品审批、医保负担等方面提供相应的政策鼓励和资金保障。
最后，李秀丽提醒患者，涉及“三高”的每种药物作用靶点都不同，是否适用于所有患者有待细化。任何药物都有适应证和禁忌症，每位患者的具体病情病因不同，即便长效药好用，也必须遵循医嘱，不能擅自用药。例如，降血糖的胰高血糖素样肽1受体激动剂，适用于血糖高、肥胖、有靶器官损害的患者，但有高甘油三脂血症、胰腺炎、甲状腺癌等疾病的患者则不能使用。再如，半年打一针的长效降压药，需要2周才起效，这期间需要用其他药物控制血压。此外，长效药让用药时间拉长，其效果是否稳定可靠，还需要更多的时间去观察和检验。
